ApoE genotüüp

Apolipoproteiin E – (ApoE) on üks olulisimaid multifunktsionaalseid valke, mis on vastutav kolesterooli ja teiste lipiidide transpordi eest läbi raku membraani. Ajus osaleb see peamiselt gliia rakkudes toodetud valk rakkude kasvus ja neuronaalses regeneratsioonis. Apolipoproteiinide ainevahetus on inimestel erinev. See sõltub kahest geneetilisest polümorfismist ApoE sünteesimisel. Apolipoproteiin E sünteesi eest vastutab APOE geen, mis asub inimese 19. kromosoomis. Vastaval geenil eksisteerib 3 erinevat vormi ehk alleeli: E2, E3 ja E4. See, milline alleel inimesel on, mõjutab ka ApoE ainevahetust. Uuringud on näidanud, et üks alleel kolmest (E4) võib märgatavalt suurendada Alzheimeri tüüpi dementsusesse haigestumise riski või siis halvendada paranemise kulgu ajutraumaga patsientidel. Mõlemal juhul on häiritud lipoproteiinide ainevahetus närvirakkudes. Inimesed, kes seda alleeli kannavad, kuuluvad APOE4 genotüübi kandjate hulka.
 

APOE4 genotüübi mõju ajutraumast taastumisele

Ajutrauma korral on suhteliselt keeruline prognoosida paranemist pikaajalises perspektiivis. Patsiendi kliinilised sümptomid ja aju röntgenuuringud ei anna selleks kuigi täpset prognostilist informatsiooni. See on peamiseks põhjuseks, miks prognostiliste markerite väljaselgitamine on ajutraumast paranemise ennustamisel kriitilise tähtsusega.

Uuringud näitavad, et kõige suurema prognostilise väärtusega on geneetilise polümorfismi määramine apolipoproteiini ainevahetuses (APOE4 genotüüp). Seda genotüüpi kandvad patsiendid taastuvad ajutraumast üldjuhul aeglasemalt, suurenenud on operatsioonijärgsete tüsistuste oht kognitiivsetes funktsioonides ja halvem on ka üldine prognoos.

Siiani avaldatud uuringutest võib kõige usaldusväärsemaks pidada 2008 a avaldatud metaanalüüsi, mis üldistab neljateistkümne varem avaldatud uuringu tulemusi.1 Kõik väljavalitud uuringud läbisid põhjaliku eelkontrolli, et tulemusi oleks võimalik üldistada ja omavahel võrrelda. Uuringud olid läbi viidud ajavahemikul 1993-2007. Uuringutes osales kokku 2527 patsienti. Neist 736 esines APOE4 genotüüp, ülejäänutel oli kas APOE3 või APOE2 genotüüp. Metauuring võrdles APOE4 genotüüpi kandvaid patsiente teisi genotüüpe kandvate patsientidega ajutraumast paranemise aspektist.

Hinnangu kriteeriumiks oli patsientide olukord 6 kuud peale ajutrauma intsidenti. Patsientide paranemist hinnati Glasgow koomaskaala alusel.
 

APOE4 genotüübi mõju Alzheimeri tüüpi dementsusele

Järjest enam lisandub andmeid selle kohta, et APOE4 genotüübi esinemine võib suurendada Alzheimeritüüpi dementsuse väljakujunemist. Alzheimeri tõve ja ajutraumaga kaasnevate muutuste patofüsioloogia on sarnane.

Dementsuse diagnoosi levimus maailmas läbiviidud uuringutele tuginedes on vahemikus 6-8% üle 65 aastaste inimeste hulgas. Rahvastiku demograafilist situatsiooni arvestades kasvab dementsuse diagnoosiga inimeste osakaal tulevikus kiiresti. Kindlateks riskifaktoriteks Alzheimeri tõve tüüpi dementsusele on vanus, Alzheimeri tõve juhud lähisugulastel ja APOE4 genotüüp. On näidatud, et inimestel, kes omavad kahte APOE4 alleeli, on geneetiline risk haigestuda Alzheimeri tõvesse 15.6, ühte APOE4 alleeli kandvatel aga 4.3 korda suurem kui kahe APOE3 alleeliga kaaslastel. APOE2 alleeli kandjatel on seevastu tunduvalt väiksem risk nii varase kui ka hilise algusega Alzheimeri tõve tekkeks. Samas on andmeid, et haiguse ilmnemist võivad edasi lükata vaimselt, füüsiliselt ja emotsionaalselt aktiivne eluviis ning piisav sotsiaalne stimulatsioon.

Hüpoteese, miks APOE4 genotüüp on ajutrauma ja Alzheimeri tõve puhul patsientidele halvema prognoosiga, on esitatud mitmeid. Selleks võivad olla halvenenud lipiidide ja kolesterooli ainevahetus, aeglasem närvijätkete moodustumine, väiksem sünaptiline plastilisus, püsivamad mitokondriaalsed kahjustused ja kesisem neuroprotektsioon. Samuti on APOE4 genotüübi puhul täheldatud traumajärgselt sagedamini esinevat sekundaarset isheemilist ajukahjustust. Enamik neist mehhanismidest on otsesel või kaudsel viisil seotud nii ajutraumast taastumise kui Alzheimeri tõve patofüsioloogiaga. Lisaks avaldabAPOE4 genotüüp mõju ka oksüdatiivsele stressile, põletikumarkerite vabanemisele ja ajuturse üldisele kulule traumajärgsetel patsientidel. Selle tulemusena on APOE4 genotüübi kandjatel teadvuse taastumine koomajärgselt aeglasem ja mälufunktsiooni taastumine aeganõudvam. Ka on täheldatud, et APOE4 alleeli kandjatel on üldisest kehvemad kognitiivsete funktsioonide näitajad, nõrgem episoodiline mälu ning vastav genotüüp on üks soodustavaid faktoreid ka sclerosis multiplexi kiiremal progresseerumisel.

Mitte kõik APOE4 genotüübi kandjad ei ole tingimata halva prognoosiga, kuna APOE geeni avaldumine sõltub omakorda mitmetest teistest geneetilistest teguritest. Nende seoste kohta on aga praegusel hetkel veel vähe teada.
 

APOE4 genotüübi mõju südame koronaarhaigustele

Lisaks kesknärvisüsteemile mõjutab apolipoproteiinide ainevahetus ka südame-veresoonkonda. Apolipoproteiin E omab võtmerolli kolesterooli ja triglütseriidide metabolismis, seostudes vastavatele maksas paiknevatele retseptoritele ja aidates nii vähendada LDL-tüüpi kolesterooli hulka vereringes. Uuringud näitavad, et APOE4 genotüüp seostub kõrgema koronaarhaiguste riskiga : võrrelduna E3/E3 genotüüpi omavate inimestega on APOE4 kandjatel geneetiline risk haigestuda koronaarsetesse südamehaigustesse 1.06 korda suurenenud, samas kui E2 alleeli kandjatel on see risk 20 % madalam. Seejuures on E2/E2 genotüübiga inimestel umbes 30 % madalam LDL-tüüpi kolesterooli tase kui E4/E4 genotüübiga kaaslastel – võrdluseks olgu öeldud, et samaväärne kolesterooli taseme alandamine on saavutatav statiinide ravi tulemusena. Seega mõjutab apolipoproteiinide plasmakontsetratsioon ka ateroskleroosi väljakujunemist. Nooremas eas on koronaarhaiguse tekkel suurem roll geneetilistel faktoritel, vanemas eas muutuvad olulisemaks keskkonnategurid (eluviis, toitumine jt). APOE genotüübi määramine võib anda kõrge kolesteroolinäiduga patsientide puhul olulist lisainformatsiooni efektiivseima ravitaktika valimisel.
 

APOE4 genotüübi mõju mälufunktsioonidele

Huvitaval kombel on leitud, et noortel tervetel inimestel on APOE4 genotüüp seotud positiivse tulemiga. APOE4 genotüüpi kandvatel inimestel on parem episoodiline mälu ja testide põhjal võib järeldada, et neid iseloomustab tõhusam mäluressursside kasutamine võrreldes APOE2 ja APOE3 genotüübi kandjatega.

 

Keda testida?

Ehkki täna ei ole veel tavakasutusse jõudnud ühtegi ravimit, mis aitaks APOE4 genotüübi kandjatel apolipoproteiinide ainevahetust normaliseerida, on selle testimine paljudel juhtudel olulise prognostilise väärtusega. APOE4 genotüüpi kandvad inimesed peaksid kuuluma hoolikamale jälgimisele. On siiski mitmeid konkreetseid asju, mida ka inimesed ise saavad teha: nad peaksid jälgima hoolikalt oma kehakaalu ja toitumist ning mõõtma sagedamini (vähemalt kord aastas) oma kolesteroolitaset.

Esmajärjekorras on test mõeldud ajutraumaga patsientide ning Alzheimeri tõvesse haigestunute ja nende lähisugulaste testimiseks. Samas on APOE genotüübi määramisel saadav informatsioon olulise väärtusega ka südame-veresoonkonnahaiguste riskirühmade uurimisel.

Peale ajutrauma patsientide ja Alzheimeri tõve patsientide testimise praktiseeritakse maailmas ka ennetavat testimist. Näiteks on üsna levinud riskialade sportlaste (poksijad, ekstreemsportlased, alpinistid) testimine APOE4 genotüübi suhtes. Samuti on prognostilise väärtusega nende inimeste testimine, kelle lähisugulaste hulgas on esinenud varase Alzheimeri tõve juhtumeid (diagnoositud enne 65. eluaastat). APOE4 genotüübi määramine ja  ennetavad meetmed aitavad vähendada võimalikke haigusriske.